我曾经和一位名老中医的儿子在电视上就如何验证药物的疗效做过辩论。据他说，他家祖传的绝招是治疗“不明高热”：“有不明高热的病人送到我家来，包你第二天就退烧。”中医并不知道发烧的真正原因，对他们来说发烧都属于“不明高热”。事实上，发烧本身并不是病，而是生病的症状。发烧都是有原因的，最常见的原因是病菌、病毒感染。在病原体入侵时，体温升高能加速某些免疫反应，反而有助于身体的康复。所以应该是找出发烧的病因，消除病原，而不是简单地强行退烧。很多感染，特别是病毒感染，都能靠人体自身的免疫力抵抗过去，发烧一两天，免疫系统把病毒杀得差不多了，体温也就降下来了。此前如果碰巧服用了某种药物，当然就觉得其退烧效果非常灵。

当然，如果体温过高对身体也是有害的，超高烧（口腔温度高于41摄氏度）会很危险，必须立即采取手段让体温下降。但人们总是觉得一旦发烧就不得了，即使还没到高烧的地步也总想马上就把烧退下来。古人对发烧更是如临大敌，毕竟他们已见过太多的病人是在发烧中去世的，不知道是病菌、病毒杀人，而以为是“不明高热”杀人。所以，大概自有文明以来，人类寻找退烧药的努力就开始了。

以前只能从植物里找。找来找去，发现吃柳树皮退烧最有效，吃了以后往往烧很快就退了，真是立竿见影，用不着等第二天。这是西方人发现的。公元前5世纪，古希腊医生希波克拉底记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退烧。此后柳树提取物一直被收入西方药典。到了19世纪，随着有机化学的建立，科学家们试图从植物药物中纯化出有效成分。1827年，柳树皮中的活性成分水杨苷被分离、纯化了出来。10年后，意大利化学家发现，水杨苷水解、氧化变成水杨酸，药效要比水杨苷强很多。1859年，德国化学家发明合成水杨酸的廉价方法。此后，水杨酸开始被广泛使用。

但水杨酸是一种中强酸，会使口腔感到灼痛。而且口服水杨酸会导致胃痛，当时也以为这是由于其酸性引起的。因此就想到要如何避免水杨酸的酸性。为此，德国拜尔公司的研究人员通过酯化反应，把水杨酸变成乙酰水杨酸。拜尔公司是建于1863年的一家化工小公司，原来主要是生产染料。在19世纪80年代后期，染料业开始衰落，拜尔公司转而研究化学制药。它将乙酰水杨酸命名为阿司匹林，于1899年上市。虽然阿司匹林仍然有导致胃痛的副作用，但是退烧、镇痛、消炎的效果非常好，很快风靡全世界，成了最著名的化学药物。拜尔公司因此成功转型，演变到现在，竟成了德国第一大、世界第三大制药公司。

阿司匹林在体内是怎么起作用的呢？这个问题一直到上个世纪七十年代才有了比较明确的答案。原来，病原体进入体内后，遇到血液中的巨噬细胞（一种白细胞），会刺激它释放白细胞介素之类的细胞因子。这些细胞因子又进而引发一系列反应，其中一个反应是环氧合酶（简称cox）催化细胞膜中的花生四烯酸生成各种前列腺素，其中一种是前列素E2，它能影响大脑中体温调控中心（位于一个叫视丘下部的区域），把“正常体温”的设定值给调高了，这样我们就发烧了。其他前列素能传递疼痛和引起炎症。阿司匹林能抑制环氧合酶的活性，阻止前列腺素的生成，相应地就起到了退烧、镇痛和消炎的作用了。领导这项研究的英国人约翰·维恩在1982年获得诺贝尔奖。

后来发现环氧合酶至少有两种，分别称为cox1和cox2。cox1平时在各种细胞中就很活跃，它催化合成的是“好”前列腺素，促进胃粘膜保护层的形成。阿司匹林阻止了这些“好”前列腺素的合成，破坏了胃粘膜保护层，导致胃出血，所以才会造成胃痛。这样阿司匹林副作用的真实原因也找到了。只有cox2才在病原的刺激下合成那些与发烧、疼痛和发炎有关的“坏”前列腺素。于是人们就想，如果能找到一种药物，它只抑制cox2的活性，但不影响cox1的活性，这样不就是一种不会有胃痛副作用的理想的退烧、镇痛、消炎药吗？

其实这种药物早就有了，那就是在1953年上市的对乙酰氨基酚（又叫扑热息痛），它只抑制cox2的活性而不影响cox1的活性，所以没有胃痛的副作用，由于有这个优势，它逐渐取代了阿司匹林成为最常用的解热镇痛药。但是对乙酰氨基酚有一个缺点，在周围有过氧化物时会失效，而在发炎的组织恰恰有很多过氧化物，所以对乙酰氨基酚只能用来退烧镇痛，不能用来消炎，无法用来治疗关节炎。在1969年面世的另一种著名镇痛解热药布洛芬和阿司匹林一样可以消炎，也同时抑制cox1和cox2，只不过它抑制cox2的能力比抑制cox1强得多，所以在小剂量时没有腹痛副作用，但剂量大了就不行了。

所以人们还是希望能找到只对cox2起作用的药物，也陆续找到了一些。但是它们没有胃痛的副作用，却可能有别的副作用，甚至是更严重的副作用，例如由于会增加心脏病发作的风险而退市的罗非昔布，以及由于有肝毒性最近在国内引起风波的尼美舒利，就都是如此。要找到一种有效而副作用小的完美药物，是一项艰难的使命。

2011.2.28