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布伦纳的诺贝尔奖之路
【 广场故事 】2017-10-03 11:30:54
方舟子
（最后一段和今年的诺贝尔生理学奖有点关系。在本泽去世十年后，诺贝尔奖委员会才想起要给他开创的领域（不止开创了生物钟的分子遗传研究，而且开创了动物行为的分子遗传学研究）发奖，只能奖给跟着他跑的二流科学家了。这不是本泽的遗憾，是诺贝尔奖的耻辱。）
2002年诺贝尔奖的化学奖由一位默默无闻的日本公司开发人员田中耕一分享，成了重大新闻，使他成了媒体的焦点。但是2002年获奖者中本该最引人注目的人物，是获得生理医学奖的南非裔英籍生物学家、现在美国索尔克生物研究所担任教授的西德尼·布伦纳（Sydney Brenner）。他是公认的当代最伟大的生物学家之一，终于在75岁高龄时，去掉了“最聪明的没有获得诺贝尔奖的人”的绰号。对田中耕一是否有资格获奖，充满争议，而对布伦纳的获奖，却人人认为当之无愧。事实上，布伦纳完全可以得两个诺贝尔奖。他在1971年和2000年就两次获得有“美国诺贝尔奖”之称的拉斯卡奖。有一位中国学生给他写信问怎么才能得诺贝尔奖，在2002年12月10日诺贝尔奖颁奖宴会上，布伦纳即以回信做为致辞，对自己的获奖幽了一默：
“亲爱的中国学生：
首先你必须选择好一个合适的工作地点，并且必须找到有人慷慨地资助你的工作。例如，你可以试试剑桥和英国医学研究委员会。然后你还必须发现合适的动物来研究，例如你可以试试一种虫子，一种可能名叫线虫的虫子。然后，你还需要选择优秀的同事，那些愿意参加你必须做的艰苦工作的人。他们可以有像约翰·苏尔斯顿（John Sulston）和罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz）这样的名字。当然你还必须确信他们会找到其他同事和学生来协助面临的艰苦工作。最后，也是最重要的，你必须选择合适的诺贝尔奖委员会。它必须是开明和非常有眼力的，而且必须有一位其裁决绝对不可置疑的优秀主席！如果你做到了这一点，你就会被带到这种地步，能够代表你所有的同事，感谢每一位让你有机会在此出席并发表讲话的人士。”
当然，布伦纳不过是以这种方式面面俱到地对各方人士鸣谢一番。不过，他也提到了使他获奖的真正原因：一种叫做线虫的虫子。线虫是这一届诺贝尔生理医学奖的真正明星，三位获奖者都以它为研究材料。而首创线虫研究，为分子生物学研究开辟一个全新领域的，正是布伦纳。
1960年代初，新生的分子生物学开始进入全盛时期，布伦纳在其中扮演了重要角色，与同事一起发现了将遗传信息从基因传递给蛋白质的中介物质信使RNA，并用遗传学实验推断遗传密码子必定是三联体（即三个核苷酸编码一个氨基酸）。这是值得授予诺贝尔奖的重大发现。在1962年，布伦纳和DNA双螺旋结构的发现者克里克进行了一系列讨论。两人都认为分子遗传学的开拓工作已经完成，遗传的基本奥秘已被发现，接下来只有细节工作可做，而他们都不屑于去做。在生物学中，还有两个领域在当时还处于蒙昧状态，值得去开天辟地，即发育生物学和神经生物学。克里克选择了神经生物学，而布伦纳则同时想研究发育和神经系统。与克里克采用纯理论方法不同，布伦纳打算继续用实验方法做研究，想要明白在从一个受精卵经过细胞分裂、分化成不同种类细胞而成为生物体的发育过程中，基因起到了什么作用，以及基因是如何指定了神经系统的结构和功能。这就必须发现合适的生物做为研究材料。
在分子生物学研究的早期，生物学家们集中解决遗传的分子机制问题，几乎全都以病毒和单细胞生物（细菌、酵母菌）为材料。对初步的研究来说，多细胞生物太过复杂了，单细胞的微生物才是进行遗传学研究的理想材料，容易培养，繁殖迅速，基因数目相对较少，而且表现型简单。直到今天，它们仍被广泛应用于分子生物学研究。但是单细胞生物显然不可能用于研究发育和神经系统，必须使用多细胞生物。但是如果一开始就用高等生物，则难以入手。进化论告诉我们，最简单的生物和最复杂的生物之间，都存在类似的基本规律。在分子水平上，生物界基本上是同一的。分子生物学的成功，很大程度上是由于使用最简单的生物做为模型，再将其结果推广到整个生物界。布伦纳决定遵循同一原则，寻找一种尽可能简单的多细胞生物做为研究材料。在1963年，他在提交英国医学研究委员会的报告中，首次提出研究线虫。稍后，他选定了秀丽隐杆线虫（C. elegans）这种线虫。
秀丽隐杆线虫是一种非常原始的动物，身长只有大约1毫米。但是它却是一种“典型”的多细胞生物：从一个受精卵开始，经过细胞的分裂、迁移、分化这个复杂的发育过程，长成成虫。性成熟后生成精子、卵子，交配、生殖，然后衰老、死亡。它有一套神经系统，有一个“大脑”（神经环），因此也表现出学习、记忆和行为能力。它只有6对染色体（人有23对），却含有近2万个基因（人大约3万个基因），在基因水平上并不简单。有几个特点使线虫成为理想的实验动物。它的生活周期很短，3天后就性成熟，平均寿命只有大约13天，因此适合于做遗传实验，在短期内就能观察到实验结果。它的自然生活环境是土壤，以细菌为食，很容易在实验室中培养，可将它养在生长大肠杆菌的培养皿中。线虫绝大多数是雌雄同体的（极少数是雄性），而且自我授精，因此容易保存基因突变。它的身体结构很简单，而且细胞数目是固定的，成虫全身细胞数目都是959个，因此可以追踪每一个细胞的命运。它的身体是透明的，适合于在显微镜下观察和操纵每一个体内细胞。
遗传学说到底，就是一门研究基因突变的后果的科学，因此如果没法找到合适的突变体，再好的实验材料也没用。布伦纳发现用乙基硫代甲烷可以诱发线虫的基因突变，在1967年，获得了第一个线虫突变体。1974年，布伦纳在《遗传学》杂志上发表了一篇有关线虫遗传学的论文。在这篇划时代的论文中，布伦纳将遗传学分析方法和用观察细胞分裂的显微方法结合起来，证明能够在许多基因中引发突变，然后观察这些突变对器官发育的影响。一个全新的研究领域因此确立了起来。
本届诺贝尔生理医学奖的另两位获奖者都曾经在布伦纳的指导下工作。苏尔斯顿在1969年到布伦纳实验室工作，用显微镜观察线虫细胞谱系，也就是说，每一个细胞都是哪个细胞的后代，一直追溯到所有身体细胞的共同“祖先”——受精卵。他发现细胞的传代极为精确，在不同的线虫个体中，细胞谱系都一模一样，它们有着完全相同的细胞分裂和分化程序。在现在，在线虫的生活史中每一个细胞的起源和命运都已被确定，是唯一一种多细胞生物的细胞“命运图谱”已被我们掌握了的。在追踪细胞谱系时苏尔斯顿发现某些细胞在发育过程中在特定的时刻必然要死亡。在发育过程中，线虫共生成了1090个细胞，也就是说，其中131个将会死亡。这种死亡并不是随机的，而是被精确地控制的，被称为“程序性细胞死亡”。那么必然有基因参与这个控制。苏尔斯顿发现了与细胞死亡有关的第一个基因nuc-1。
霍维茨1974年到布伦纳实验室做博士后研究，之后到麻省理工学院当教授。他继续布伦纳和苏尔斯顿的工作，有系统地寻找控制程序性细胞死亡的基因。在1980年代，首次发现了两个真正控制细胞死亡的基因ced-3和ced-4。之后，又发现另一个基因ced-9在对抗ced-3和ced-4，保护细胞。他并发现了在人类基因组中，也有一个类似ced-3的基因。事实上，我们现在知道，在线虫中发现的基因，大多数都很容易在人类中找到类似的基因，而许多人类基因被转入线虫之后，也执行相同的功能。因此，对线虫的研究，不仅有助于我们了解生命的基本现象，而且也有重大的医学价值。人类的发育同样存在程序性细胞死亡，这个过程如果出现错误，该死的细胞不死，不该死的细胞却死了，就会导致疾病。
诺贝尔生理医学奖一般只授予非常特定的工作。本届授予的是“器官发育和程序性细胞死亡的遗传调控”。线虫的用途并不限于此，在许多研究领域也获得广泛的应用，特别是，如布伦纳当初所预料的，用线虫研究神经系统的遗传调控，也是硕果累累。目前全世界研究线虫的分子生物学家有好几千人（根据参加国际线虫大会的人数估算），在某种程度上，这些人都可以说是布伦纳的徒子徒孙。在科学史上，像布伦纳这样以一人之力开创了一个生机勃勃的领域，是很罕见的，其影响之大，可与摩尔根首创用果蝇研究遗传学相媲美。有的人需要诺贝尔奖为自己增辉，而有的人的获奖却是让诺贝尔奖增辉。布伦纳的获奖无疑是属于后者。诺贝尔奖奖给不该奖的人，错过了该奖的人，在历史上屡见不鲜。布伦纳的长寿使得诺贝尔奖没有新添遗憾。
一个饶有兴趣的问题是：在布伦纳之后，谁是生物学界“最聪明的没有获得诺贝尔奖的人”？我想许多人会同意把这个桂冠给予加州理工学院教授西摩尔·本泽（Seymour Benzer）。和布伦纳一样，本泽是参与开创分子生物学的重要人物，在50年代用实验证明基因突变是由于DNA序列的改变导致，并提出每个生物系学生都学过的顺反子学说。60年代起，他转而以果蝇为材料，研究基因与动物行为、发育的关系，做出了一系列重大发现（包括发现第一种控制动物行为的基因——一种控制果蝇生物钟的基因），使得果蝇这个经典遗传学的英雄，在寂寞多年之后，在分子生物学时代重新成为热门的动物模型。这些都是影响深远的开拓性工作，本泽也获得了几乎所有重要的生物医学奖项（拉斯卡奖、格拉芙奖、沃尔夫奖等等），独独缺一个诺贝尔奖。但是他已经80多岁了（生于1921年），未必有布伦纳那么幸运。
2002.12.16.
2002年诺贝尔奖的化学奖由一位默默无闻的日本公司开发人员田中耕一分享，成了重大新闻，使他成了媒体的焦点。但是2002年获奖者中本该最引人注目的人物，是获得生理医学奖的南非裔英籍生物学家、现在美国索尔克生物研究所担任教授的西德尼·布伦纳（Sydney Brenner）。他是公认的当代最伟大的生物学家之一，终于在75岁高龄时，去掉了“最聪明的没有获得诺贝尔奖的人”的绰号。对田中耕一是否有资格获奖，充满争议，而对布伦纳的获奖，却人人认为当之无愧。事实上，布伦纳完全可以得两个诺贝尔奖。他在1971年和2000年就两次获得有“美国诺贝尔奖”之称的拉斯卡奖。有一位中国学生给他写信问怎么才能得诺贝尔奖，在2002年12月10日诺贝尔奖颁奖宴会上，布伦纳即以回信做为致辞，对自己的获奖幽了一默：
“亲爱的中国学生：
首先你必须选择好一个合适的工作地点，并且必须找到有人慷慨地资助你的工作。例如，你可以试试剑桥和英国医学研究委员会。然后你还必须发现合适的动物来研究，例如你可以试试一种虫子，一种可能名叫线虫的虫子。然后，你还需要选择优秀的同事，那些愿意参加你必须做的艰苦工作的人。他们可以有像约翰·苏尔斯顿（John Sulston）和罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz）这样的名字。当然你还必须确信他们会找到其他同事和学生来协助面临的艰苦工作。最后，也是最重要的，你必须选择合适的诺贝尔奖委员会。它必须是开明和非常有眼力的，而且必须有一位其裁决绝对不可置疑的优秀主席！如果你做到了这一点，你就会被带到这种地步，能够代表你所有的同事，感谢每一位让你有机会在此出席并发表讲话的人士。”
当然，布伦纳不过是以这种方式面面俱到地对各方人士鸣谢一番。不过，他也提到了使他获奖的真正原因：一种叫做线虫的虫子。线虫是这一届诺贝尔生理医学奖的真正明星，三位获奖者都以它为研究材料。而首创线虫研究，为分子生物学研究开辟一个全新领域的，正是布伦纳。
1960年代初，新生的分子生物学开始进入全盛时期，布伦纳在其中扮演了重要角色，与同事一起发现了将遗传信息从基因传递给蛋白质的中介物质信使RNA，并用遗传学实验推断遗传密码子必定是三联体（即三个核苷酸编码一个氨基酸）。这是值得授予诺贝尔奖的重大发现。在1962年，布伦纳和DNA双螺旋结构的发现者克里克进行了一系列讨论。两人都认为分子遗传学的开拓工作已经完成，遗传的基本奥秘已被发现，接下来只有细节工作可做，而他们都不屑于去做。在生物学中，还有两个领域在当时还处于蒙昧状态，值得去开天辟地，即发育生物学和神经生物学。克里克选择了神经生物学，而布伦纳则同时想研究发育和神经系统。与克里克采用纯理论方法不同，布伦纳打算继续用实验方法做研究，想要明白在从一个受精卵经过细胞分裂、分化成不同种类细胞而成为生物体的发育过程中，基因起到了什么作用，以及基因是如何指定了神经系统的结构和功能。这就必须发现合适的生物做为研究材料。
在分子生物学研究的早期，生物学家们集中解决遗传的分子机制问题，几乎全都以病毒和单细胞生物（细菌、酵母菌）为材料。对初步的研究来说，多细胞生物太过复杂了，单细胞的微生物才是进行遗传学研究的理想材料，容易培养，繁殖迅速，基因数目相对较少，而且表现型简单。直到今天，它们仍被广泛应用于分子生物学研究。但是单细胞生物显然不可能用于研究发育和神经系统，必须使用多细胞生物。但是如果一开始就用高等生物，则难以入手。进化论告诉我们，最简单的生物和最复杂的生物之间，都存在类似的基本规律。在分子水平上，生物界基本上是同一的。分子生物学的成功，很大程度上是由于使用最简单的生物做为模型，再将其结果推广到整个生物界。布伦纳决定遵循同一原则，寻找一种尽可能简单的多细胞生物做为研究材料。在1963年，他在提交英国医学研究委员会的报告中，首次提出研究线虫。稍后，他选定了秀丽隐杆线虫（C. elegans）这种线虫。
秀丽隐杆线虫是一种非常原始的动物，身长只有大约1毫米。但是它却是一种“典型”的多细胞生物：从一个受精卵开始，经过细胞的分裂、迁移、分化这个复杂的发育过程，长成成虫。性成熟后生成精子、卵子，交配、生殖，然后衰老、死亡。它有一套神经系统，有一个“大脑”（神经环），因此也表现出学习、记忆和行为能力。它只有6对染色体（人有23对），却含有近2万个基因（人大约3万个基因），在基因水平上并不简单。有几个特点使线虫成为理想的实验动物。它的生活周期很短，3天后就性成熟，平均寿命只有大约13天，因此适合于做遗传实验，在短期内就能观察到实验结果。它的自然生活环境是土壤，以细菌为食，很容易在实验室中培养，可将它养在生长大肠杆菌的培养皿中。线虫绝大多数是雌雄同体的（极少数是雄性），而且自我授精，因此容易保存基因突变。它的身体结构很简单，而且细胞数目是固定的，成虫全身细胞数目都是959个，因此可以追踪每一个细胞的命运。它的身体是透明的，适合于在显微镜下观察和操纵每一个体内细胞。
遗传学说到底，就是一门研究基因突变的后果的科学，因此如果没法找到合适的突变体，再好的实验材料也没用。布伦纳发现用乙基硫代甲烷可以诱发线虫的基因突变，在1967年，获得了第一个线虫突变体。1974年，布伦纳在《遗传学》杂志上发表了一篇有关线虫遗传学的论文。在这篇划时代的论文中，布伦纳将遗传学分析方法和用观察细胞分裂的显微方法结合起来，证明能够在许多基因中引发突变，然后观察这些突变对器官发育的影响。一个全新的研究领域因此确立了起来。
本届诺贝尔生理医学奖的另两位获奖者都曾经在布伦纳的指导下工作。苏尔斯顿在1969年到布伦纳实验室工作，用显微镜观察线虫细胞谱系，也就是说，每一个细胞都是哪个细胞的后代，一直追溯到所有身体细胞的共同“祖先”——受精卵。他发现细胞的传代极为精确，在不同的线虫个体中，细胞谱系都一模一样，它们有着完全相同的细胞分裂和分化程序。在现在，在线虫的生活史中每一个细胞的起源和命运都已被确定，是唯一一种多细胞生物的细胞“命运图谱”已被我们掌握了的。在追踪细胞谱系时苏尔斯顿发现某些细胞在发育过程中在特定的时刻必然要死亡。在发育过程中，线虫共生成了1090个细胞，也就是说，其中131个将会死亡。这种死亡并不是随机的，而是被精确地控制的，被称为“程序性细胞死亡”。那么必然有基因参与这个控制。苏尔斯顿发现了与细胞死亡有关的第一个基因nuc-1。
霍维茨1974年到布伦纳实验室做博士后研究，之后到麻省理工学院当教授。他继续布伦纳和苏尔斯顿的工作，有系统地寻找控制程序性细胞死亡的基因。在1980年代，首次发现了两个真正控制细胞死亡的基因ced-3和ced-4。之后，又发现另一个基因ced-9在对抗ced-3和ced-4，保护细胞。他并发现了在人类基因组中，也有一个类似ced-3的基因。事实上，我们现在知道，在线虫中发现的基因，大多数都很容易在人类中找到类似的基因，而许多人类基因被转入线虫之后，也执行相同的功能。因此，对线虫的研究，不仅有助于我们了解生命的基本现象，而且也有重大的医学价值。人类的发育同样存在程序性细胞死亡，这个过程如果出现错误，该死的细胞不死，不该死的细胞却死了，就会导致疾病。
诺贝尔生理医学奖一般只授予非常特定的工作。本届授予的是“器官发育和程序性细胞死亡的遗传调控”。线虫的用途并不限于此，在许多研究领域也获得广泛的应用，特别是，如布伦纳当初所预料的，用线虫研究神经系统的遗传调控，也是硕果累累。目前全世界研究线虫的分子生物学家有好几千人（根据参加国际线虫大会的人数估算），在某种程度上，这些人都可以说是布伦纳的徒子徒孙。在科学史上，像布伦纳这样以一人之力开创了一个生机勃勃的领域，是很罕见的，其影响之大，可与摩尔根首创用果蝇研究遗传学相媲美。有的人需要诺贝尔奖为自己增辉，而有的人的获奖却是让诺贝尔奖增辉。布伦纳的获奖无疑是属于后者。诺贝尔奖奖给不该奖的人，错过了该奖的人，在历史上屡见不鲜。布伦纳的长寿使得诺贝尔奖没有新添遗憾。
一个饶有兴趣的问题是：在布伦纳之后，谁是生物学界“最聪明的没有获得诺贝尔奖的人”？我想许多人会同意把这个桂冠给予加州理工学院教授西摩尔·本泽（Seymour Benzer）。和布伦纳一样，本泽是参与开创分子生物学的重要人物，在50年代用实验证明基因突变是由于DNA序列的改变导致，并提出每个生物系学生都学过的顺反子学说。60年代起，他转而以果蝇为材料，研究基因与动物行为、发育的关系，做出了一系列重大发现（包括发现第一种控制动物行为的基因——一种控制果蝇生物钟的基因），使得果蝇这个经典遗传学的英雄，在寂寞多年之后，在分子生物学时代重新成为热门的动物模型。这些都是影响深远的开拓性工作，本泽也获得了几乎所有重要的生物医学奖项（拉斯卡奖、格拉芙奖、沃尔夫奖等等），独独缺一个诺贝尔奖。但是他已经80多岁了（生于1921年），未必有布伦纳那么幸运。
2002.12.16.
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